Clapton thường xuyên là nghệ sĩ khách mời cho các sản phẩm âm nhạc của nhiều nghệ sĩ khác. Ví dụ như việc ông được ghi tên trong album Brothers in Arms của Dire Straits khi ông cho Mark Knopfler mượn guitar. Ông còn chơi guitar và synthesize trong album solo đầu tay của Roger Waters, The Pros and Cons of Hitch Hiking. Ngoài ra còn có album True Love của Toots & the Maytals khi ông chơi guitar trong ca khúc "Pressure Drop". Clapton còn tham gia vào ca khúc "Deep in your Heart" trong album Back to the Centre (1985) của Paul Brady. Ta còn có thể nghe thấy giọng ông trong phần mở đầu của album We're Only in It for the Money của Frank Zappa khi lặp đi lặp lại câu hỏi "Are you hung up?" rất nhiều lần. Năm 1985, Clapton cũng xuất hiện trong buổi diễn từ thiện Live Aid ở Philadelphia cùng với Phil Collins, Tim Renwick, Chris Stainton, Jamie Oldaker, Marcy Levy, Shaun Murphy và Donald 'Duck' Dunn. Năm 1988, ông tham gia cùng Dire Straits và Elton John trong buổi lễ kỷ niệm sinh nhật lần thứ 85 của Nelson Mandela tại sân vận động Wembley, và buổi diễn của Quỹ Prince's Trust tại Royal Albert Hall. Ngày 30 tháng 6 năm 1990, bộ 3 nghệ sĩ trên là khách mời trong buổi diễn từ thiện Nordoff-Robbins[gc 8] tại Knebworth[137]. Năm 1991, ông tham gia vào album Stranger in This Town của Richie Sambora trong ca khúc được sáng tác dành tặng cho chính mình có tên "Mr. Bluesman". Ngay năm sau, ông cũng hát và chơi guitar trong ca khúc "Runaway Train" song ca cùng Elton John trong album The One.

Ngày 12 tháng 9 năm 1996, Clapton trình diễn tại trung tâm Lexington Armory của hãng Armani tại New York cùng Greg Phillinganes, Nathan East và Steve Gadd. Sheryl Crow cũng có mặt để hát ca khúc "Tearing Us Apart" vốn là soundtrack bộ phim August từng được Tina Turner trình diễn tại chương trình Prince's Trust All-Star Rock trước đó cùng năm. Đây cũng là lần xuất hiện duy nhất trong năm của ông tại Mỹ, trước khi tham gia show diễn ngoài trời ở Hyde Park, London[138]. Buổi diễn được thu lại dưới định dạng VHS video cassette, rồi sau này, ở định dạng DVD[138].

Clapton tham gia vào bộ phim opera rock đầu tiên – Tommy của nhóm The Who. Trong phim, Clapton vào vai người thuyết giáo khi trình bày ca khúc "Eyesight to the Blind" của Sonny Boy Williamson. Ông cũng xuất hiện trong bộ phim Blues Brothers 2000 trong vai một thành viên của nhóm Louisiana Gator Boys. Tuy nhiên, đây là một vai diễn không có nhiều lời thoại. Sau đó, Clapton tham gia quảng cáo cho dòng xe hơi Mercedes-Benz G-Wagen. Tháng 3 năm 2007, ông tham gia quảng cáo cho dịch vụ nghe nhạc trực tuyến Rhapsody của RealNetwork[139]. Năm 2010, Clapton trở thành người đại diện của T-Mobile khi giới thiệu dòng sản phẩm điện thoại MyTouch Fender. Năm 2011, ông tham gia vào album Looking Up Feeling Down của Paul Wassif khi lần đầu tiên ông được chơi cùng huyền thoại nhạc folk Bert Jansch[140].

Clapton được so sánh với Chúa trong tập "Holy Crap!" trong mùa thứ 2 chương trình That '70s Show khi 2 nhân vật Eric Forman và Steven Hyde hỏi vị Bộ trưởng phác họa hình ảnh của Chúa. Ông cũng có mặt trong serie truyền hình Top Gear năm 2013 khi ông tham gia quảng cáo dòng xe Kia Cee'd ở tập 4. Clapton được mời tới kiểm tra những mối nối thiết bị âm thanh trong chiếc xe, ông liền lấy một chiếc từ những chiếc guitar của mình rồi chơi thử một vài giai điệu từ "Layla" và "Cocaine". Jeremy Clarkson giới thiệu ông là "nghệ sĩ guitar địa phương"[141].